Bà sinh ra Lola Shirley Graham, Jr. tại Indianapolis, Indiana, vào năm 1896, là con gái duy nhất trong số sáu đứa trẻ. Cha bà là một bộ trưởng Giám mục Phương pháp Châu Phi, mẹ bà là người châu Âu và gia đình thường xuyên di chuyển. Vào tháng 6 năm 1915, Shirley tốt nghiệp trường trung học Lewis và Clark ở Spokane, Washington.[1]

Bà kết hôn với người chồng đầu tiên, Shadrach T. McCants, vào năm 1921. Con trai của họ Robert sinh năm 1923, sau đó là David năm 1925. Họ ly dị vào năm 1927. Năm 1926, Graham chuyển đến Paris, Pháp, để học sáng tác nhạc tại Sorbonne. Bà nghĩ rằng nền giáo dục này có thể cho phép bà đạt được việc làm tốt hơn và có thể hỗ trợ trẻ em tốt hơn. Gặp gỡ người châu Phi và người dân Caribbean ở Paris đã giới thiệu cho bà nền âm nhạc và văn hóa mới.

Năm 1931, Graham vào Đại học Oberlin với tư cách là một sinh viên tiên tiến và sau khi lấy bằng cử nhân năm 1934, tiếp tục làm nghiên cứu sinh về âm nhạc, hoàn thành bằng thạc sĩ năm 1935.[2] Năm 1936, Hallie Flanagan bổ nhiệm giám đốc Graham của Chicago Đơn vị Negro của Dự án Nhà hát Liên bang, một phần của Cơ quan Quản lý Tiến độ Công trình của Tổng thống Franklin D. Roosevelt. Bà đã viết các bản nhạc, đạo diễn và làm thêm công việc liên quan.[2]

Vào cuối những năm 1940, Graham trở thành một thành viên của Sojourners for Truth and Justice – một tổ chức người Mỹ gốc Phi làm việc cho giải phóng phụ nữ toàn cầu.[1] Cùng thời gian đó, bà gia nhập Đảng Cộng sản Hoa Kỳ.[1]

Năm 1951, bà kết hôn với W.E.B. Du Bois, cuộc hôn nhân thứ hai cho cả hai. Bà đã 54 tuổi; Ông đã 83 tuổi. Sau đó, họ di cư đến Ghana, nơi họ nhận được quyền công dân vào năm 1961 và ông qua đời năm 1963. Năm 1967, bà bị buộc rời đi sau một cuộc đảo chính do quân đội lãnh đạo, và chuyển đến Cairo, Ai Cập, nơi bà tiếp tục viết. Con trai còn sống của bà David Graham Du Bois đi cùng bà và làm nhà báo.[3]

Shirley Graham Du Bois qua đời vì bệnh ung thư vú vào ngày 27 tháng 3 năm 1977, ở tuổi 80, tại Bắc Kinh, Trung Quốc.[4]

Bà qua đời khi là người Tanzania. Bà đã chuyển từ Ghana đến Tanzania sau khi tổng thống Ghana, Kwame Nkrumah, bị lật đổ vào ngày 24 tháng 2 năm 1966, và trở nên thân thiết với tổng thống Tanzania, Julius Nyerere, và có được quyền công dân Tanzania.